FARMACOCINÉTICA: METABOLISMO Y ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS

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REACCIONES DE FASE II

Se realiza fundamentalmente en el hígado y en menor extensión a nivel renal y otros tejidos mediante la participación de enzimas llamadas transferasas, que enlazan la droga a sustancias endógenas.

Estas reacciones operan combinando la droga con una molécula representada por ácido glucurónico, glicina, metilo, etc. El agente que será conjugado requiere poseer un “centro de conjugación” que está representado por los grupos: carboxilo (COOH), hidroxilo (-OH), amino (NH2), sulfídrilo (-SH2); sin embargo, en ausencia de estos grupos el fármaco puede adquirirlos a través de una reacción, como ocurre con el benceno.

Las reacciones de síntesis sirven en la mayor parte de casos para inactivar fármacos haciéndolos más solubles o más polares para así eliminarlos fácilmente por el riñón. Hay también algunos casos en los cuales la droga es activada, como ocurre con la 6-mercaptopurina.

Son seis agentes los que utiliza el aparato metabólico humano para las reacciones de síntesis.

- Ácido glucurónico: que forma los glucurónidos que sirven para inactivar alcoholes, fenoles y ácidos aromáticos; en estas reacciones el uridindifosfato de glucurónido es el dador de radicales glucurónidos e interviene una transferasa llamada glucuronil-transferasa, que se sintetiza en el hígado. La glucuronoconjugación es utilizada por el organismo para conjugar sustratos endógenos como la bilirrubina, de ahí que ciertas drogas como aspirina, acido nicotínico, probenecid, ácido salicílico, que utilizan esta vía de degradación, pueden complicar enfermedades como el Síndrome de Kliger-Najjar al disminuir las posibilidades de conjugación de la bilirrubina y aumentar la ictericia.

- Aminoácidos: en especial glicina y glutamina, con los cuales se combinan los ácidos aromáticos y heterocíclicos como salicílico y benzoico. En este proceso de conjugación se utilizan glutatión transferasas que generalmente participan en procesos de desintoxicación, aunque en ocasiones pueden generar metabolitos de carácter tóxico. En el recién nacido y en los sujetos muy viejos, la síntesis hepática de estos aminoácidos está disminuida; el ingreso mínimo de proteína en la alimentación y las enfermedades hepatocelulares, son casos en los cuales la conjugación de drogas con estos aminoácidos esta disminuida

- Acetilación: incorpora grupos acilo a radicales amino y carboxilo de los fármacos, con la participación de acetiltransferasas. Tiene como agente conjugador activo al grupo acetilcoenzima A, el mismo que se produce en el organismo a partir del metabolismo anaerobio de los ácidos isonicotínico, histamina, ácidos paraaminosalicílico, sulfanilamida y otras. Las sulfamidas al acetilarse son menos solubles que la droga conjugada, así el sulfatiazol tiene una solubilidad de 96 mg/100ml mientras que el acetilsulfatiazol tiene una solubilidad de apenas 7mg/100ml a consecuencia de lo cual los metabolitos de este producto precipitan con facilidad en la orina.

- Metilación: es la transferencia de radicales metilo por acción de metil transferasa que toman el radical desde la S-adenosilmetionina. Las principales transerasas que actúan en sustratos como catecolaminas, fenoles, histamina, tiouracilo, nicotinamida, etc.

- Sulfatación: es una vía que el organismo utiliza para metabolizar sustancias que tienen grupos alcohólicos o fenólicos como estrona, dihidroandrosterona, hidroxicumarina, etanol, etc. Como la reserva de sulfato se agota con bastante facilidad en el organismo, con frecuencia la conjugación con ácido glucurónico predomina sobre la anterior.

- Metiltiolación: consiste en la incorporación de un grupo metiltio (-SCH3) en la molécula y constituye una vía importante para detoxificar fármacos, herbicidas, hidrocarburos aromáticos, contaminantes ambientales. Los derivados metiltio se han encontrado sobre todo en los casos que usan la vía de glutatión en el metabolismo de cuerpos extraños, habiéndose detectado esta no solo en el hígado sino también en la microflora intestinal. Son inactivados por metiltiolación: bromazepam, bromobenzeno, acetaminofeno.

LUGARES DE BIOTRANSFORMACIÓN

Existen sistemas enzimáticos a nivel de plasma sanguíneo, riñón, intestino, pulmones y tejidos en general que participan en la degradación metabólica de algunos fármacos. Por ejemplo, la deshidrogenasa, la seudocolinesterasa, la oxidasa de xantinas, son enzimas que circulan en la sangre; sin embargo, la mayoría de las drogas son metabolizadas por el gran aparato enzimático fabricado y almacenado en el tejido hepático.

- BIOTRANSFORMACIÓN MICROSOMAL. El retículo endoplásmico del hígado es un sistema de conductos que conectan entre si las membranas nuclear y plasmática y es utilizado por muchas sustancias para su transporte intracelular. El retículo endoplásmico se divide en dos partes un rugoso que contiene ribosomas encargados de la síntesis proteica y una parte lisa que contiene enzimas metabolizadoras de fármacos.

Experimentalmente, se puede fragmentar el retículo endoplásmico rompiendo los hepatocitos mediante homogenización, luego se realiza una centrifugación diferencial para separar el retículo liso de otros fragmentos, los fragmentos que contienen el retículo liso se llaman microsomas, en los cuales se han encontrado:

- Oxidasas

- Transferasas

- Esterasas

- Aminooxidasas

Estas enzimas microsomales solo pueden catalizar reacciones de compuestos liposolubles que es una condición que requieren los fármacos para llegar a las membranas del retículo liso.

- MONOOXIGENASA DEL CITOCROMO P450 (CYP)

En el mecanismo bioquímico d la inactivación medicamentosa a nivel microsomal, la etapa clave consiste en la inserción de un átomo de oxigeno molecular en el sustrato, para ello es fundamental la participación de una sustancia denominada citocromo P-450. Este citocromo P-450 es la oxidasa terminal de la cadena de transferencia d electrones para la reacción de oxidación, uno de ellos se añade al oxigeno que ingresa a la droga y otro al oxigeno que formara agua como producto residual.

El CYP es un sistema ubicuo en plantas y animales que cataliza la transformación del mayor número de fármacos conocidos, que está constituida en el hombre por 50 miembros. Estos se agrupan en 17 familias identificadas por un número arábigo, subfamilias identificadas