Dermatitis atopica es una enfermedad inflamatoria de la piel

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Genética - una base genética para la dermatitis atópica es sugerida por los estudios de gemelos que han encontrado tasas de concordancia de 80 por ciento para los gemelos monocigóticos comparado con el 20 por ciento para los gemelos dicigóticos [ 34-36 ]. Los estudios de ligamiento y meta-análisis han implicado loci asociados con anormalidades de barrera de la piel, en particular los situados en el complejo de la diferenciación epidérmica en el cromosoma 1q21, que incluyen el gen de la filagrina ( FLG ) [ 37,38 ]. Estudios posteriores en todo el genoma (GWAS) y meta-análisis realizados en las poblaciones de Europa y Asia han confirmado esta asociación y identificado loci de susceptibilidad adicional para la dermatitis atópica [ 39-42 ].

Mutaciones FLG - Las mutaciones de pérdida de función en el gen de la filagrina FLG , incluyendo los dos inicialmente reportado (R501X y 2282del4) causa ictiosis vulgaris, el trastorno hereditario más común de la queratinización, y están asociados con un fenotipo más grave de X recesiva ligada ictiosis y Paquioniquia congénita [ 12,43,44 ] (ver "Descripción de las ictiosis heredadas" ). Los mismos FLG mutaciones son los principales factores de riesgo para la dermatitis atópica y otra de la piel y enfermedades alérgicas, incluyendo dermatitis de contacto irritativa, asma y alergia a los alimentos [ 12,37,45 ].

Dos meta-análisis han confirmado la asociación de FLG mutaciones con dermatitis atópica [ 37,45 ]. En ambos estudios, el riesgo de dermatitis atópica era más de cuatro veces mayor en los individuos portadores de uno o ambos R501X y 2282del4 mutaciones, en comparación con los no portadores. Un estudio de casos y controles posterior encontró que FLG mutaciones se asocian con la dermatitis atópica se produce a una edad temprana (≤8 años), pero no con el desarrollo de la dermatitis atópica en la infancia tardía o edad adulta [ 46 ]. Además, en los pacientes con antecedentes de dermatitis atópica, homocigotos FLG mutaciones parecen estar asociados con un aumento de la prevalencia y persistencia de la mano y la dermatitis del pie durante la edad adulta [ 47 ]. El FLG genotipo también puede influir en la respuesta al tratamiento. En un estudio de cohorte de 842 niños inscritos en el Registro electiva Pediátrica eccema y seguidos durante una media de 7,6 años, los pacientes con homocigotos pérdida de la función de FLG mutaciones eran menos propensos a reportar cualquier período de aclaramiento de la piel y más propensos a informar el uso de esteroides frecuente que los pacientes con de tipo salvaje FLG o heterocigotos FLG mutaciones [ 48 ].

SPINK5 - El SPINK5 gen codifica el inhibidor de la proteasa linfoepitelial de tipo Kazal 5 serina LEKTI inhibidor de la proteasa que está involucrada en la profilagrina en el procesamiento de la filagrina. LEKTI1 es deficiente en el síndrome de Netherton, un trastorno autosómico recesivo raro caracterizado por dermatitis atópica severa y un eje del pelo anomalía específica [ 49 ]. LEKTI inhibe un bien caracterizado estrato córneo proteasa enzima quimotríptica (SCCE) que está implicada en la escisión de los archivos adjuntos intercelulares entre corneocitos en proceso de descamación normal. LEKTI deficiencia de los resultados en función de SCCE upregulated, el aumento de escisión de archivos adjuntos intercelulares, la reducción de la cohesión de los corneocitos, y la función de barrera comprometida [ 50 ]. Varios estudios de asociación genética sugieren una contribución de la deficiencia de LEKTI a la patogénesis de la dermatitis atópica.

Otros genes - Además de FLG y SPINK5 , muchos otros genes se han propuesto como posibles contribuyentes a la dermatitis atópica, incluyendo genes implicados en la formación de la barrera de la piel o en la regulación inmune [ 55,56 ].

Un meta-análisis de estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) incluyendo aproximadamente 11.000 casos de dermatitis atópicas y 40.000 controles procedentes de 30 cohortes basados en la población de origen europeo confirmó la asociación de la dermatitis atópica con genes identificados en anterior GWAS ( FLG en 1q21 y TNFRSF6B en 20q13) e identificado tres nuevos loci de susceptibilidad para la dermatitis atópica: 5q31 ( KIF3A ), 11q13 ( OVOL1 ), 19p13 ( ADAMTS10 / ACTL9 ) [ 39-41 ].

KIF3A codifica un componente del complejo kinesin intervengan en el montaje de los cilios; OVOL1 pertenece a una familia altamente conservada de genes implicados en la regulación del desarrollo y la diferenciación de los tejidos epiteliales y las células germinales; y ADAMTS son un grupo de metaloproteinasas dependientes del zinc secretadas complejos, que se unen a y componentes de matriz extracelular escinden y están involucrados en la remodelación del tejido conectivo y recambio de la matriz extracelular y que inhiben la quimiotaxis de células T [ 57 ].

Las mutaciones en el gen TMEM79 , que codifica la proteína mattrin, que participan en la regulación del conjunto del cuerpo laminar, se han encontrado en pacientes con dermatitis atópica que carecen de FLG mutaciones [ 58 ]. Este hallazgo sugiere que no sólo heredó deficiencias en las proteínas estructurales, sino también las mutaciones que alteran la entrega de contenido de cuerpos lamelares puede ser un factor predisponente para la dermatitis atópica [ 22 ].

desregulación inmune

Respuesta inmune innata - El sistema inmune innato es el mecanismo de respuesta rápida de primera línea para prevenir invasiones microbianas. Se compone de cuatro componentes principales: la barrera física (estrato córneo y uniones intercelulares); péptidos antimicrobianos (AMP), citoquinas, y quimiocinas; células presentadoras de antígeno, queratinocitos, células cebadas, y PMNs; y los de piel de residente flora microbiana normal [ 20 ]. La exposición a los microorganismos a través de una barrera física defectuoso o lesionada inicia una respuesta inmunitaria rápida, innata que impide aún más la invasión microbiana y la replicación.Los queratinocitos y células presentadoras de antígeno en la piel expresan un número de receptores inmunes innatas llamadas receptores de reconocimiento de patrones, que incluyen receptores tipo Toll (TLRs). La estimulación de TLRs por daño tisular o microorganismos conduce a la liberación de una amplia gama de mediadores inflamatorios, incluyendo AMP, citocinas y quimiocinas, y mejora la resistencia de las uniones estrechas para limitar aún más la penetración de los alergenos y microorganismos [ 59 ]. Una función adicional de TLRs es para inducir la maduración de células dendríticas, que determina el carácter y la magnitud de la respuesta inmune adaptativa [ 60 ].