FACTORES GENETICOS INTOLERANCIA A LA GLUCOSA

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PROPIEDADES DE LAS VARIANTES

Casi todas las variantes de la GGPD están causadas por mutaciones puntuales en el gen de la G6PD. Algunas mutaciones no alteran la estructura del sitio activo de la enzima y, por tanto, no afectan a la actividad enzimática. Sin embargo, muchas enzimas mutantes muestran propiedades cinéticas alteradas. Por ejemplo, las variantes de la enzima pueden mostrar una menor actividad catalítica, una menor estabilidad o una alteración en su afinidad de unión al NADP*, NADPH o la glucosa 6-fosfato. La gravedad de esta enfermedad suele mostrar relación con la cantidad de actividad enzimática residual en los glóbulos rojos de los pacientes. Por ejemplo, las variantes pueden clasificarse como se muestra en la figura 13-12. La G6PD A- es el prototipo de la forma moderada (clase lll) de la enfermedad. Los glóbulos rojos contienen una G6PD inestable pero cinéticamente normal y la mayor parte de la actividad enzimática aparece en los reticulocitos y los eritrocitos jóvenes . Las células más viejas, por consiguiente, tienen el nivel más bajo de actividad enzimática y son las que se eliminan primero en un episodio hemolítico. La G6PD mediterránea es el prototipo de una carencia más grave (clase ll) en la que la enzima muestra menor estabilidad que da por resultado menor actividad enzimática. Las mutaciones de clase | (poco frecuentes) son las más graves y están asociadas a la anemia no esfero citica crónica, que se presenta incluso en ausencia de estrés oxidativo.

- VIAS METABOLICAS IMPLICADAS

- VIA DE LAS PENTOSAS

En breve, después de la glucosa se transporta a las células, se somete a la fosforilación por las enzimas hexoquinasa / glucoquinasa (6). La glucosa-6-fosfato (G6P) se puede utilizar en la glucólisis pro- duce energía en forma de trifosfato de adenosina y NADH, que se utiliza para almacenar energía en forma de glucógeno, o utilizado por la vía de la pentosa fosfato (PPP). El PPP es también llamado el shunt hexosa monofosfato. La figura 1 muestra una primera etapa oxidativa de los cuales G6PD es la primera y la enzima limitante de la velocidad y una etapa en la que no oxidativa transcetolasa y transaldo- lase son las enzimas clave . Los principales productos de la PPP son ribosa-5-fosfato, que se requiere para la tesis de ácido nucleico sincronización, y la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) generada a partir de NADP por G6PD y la siguiente enzima en la vía deshidrogenasa 6-fosfogluconato (PGD). La G6P utilizado en la vía puede ponerse en funcionamiento de nuevo en la glucólisis, como los azúcares finales producidos por el PPP son intermedios colytic Gly-, glyceraldehye-3-fosfato y fosfato de fructosa-6-fosfato.

- REACCIONES OXIDATIVAS

La porción oxidativa de la vía de las pentosas fosfato está constituida por tres reacciones que llevan a la formación de ribulosa S-fosfato, CO2 y 2 moléculas de NADPH por cada molécula de glucosa 6-fosfato oxidada. Esta porción de la vía es particularmente importante en el hígado, en las glándulas mamarias en período de lactancia y en el tejido adiposo, que son activos en la biosíntesis de ácidos grasos dependiente de NADPH, en testículos, ovarios, placenta y corteza suprarrenal, que son activos en la síntesis de esteroides dependiente del NADPH y en los eritrocitos, que necesitan eI NADPH para mantener reducido el glutatión.

- Deshidrogenación de la glucosa 6-fosfato

La glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza una oxidación irreversible de la glucosa 6-fosfato a 6-fosfogluconolactona, una reacción que es específica para el NADP* como coenzima. La vía de las pentosas fosfato está regulada principalmente en la reacción de la GGPD. El NADPH es un potente inhibidor competitivo de la enzima, y, en la mayoría de las condiciones metabólicas, el cociente NADPH/NADP* es suficientemente elevado como para inhibir de manera sustancial la actividad de la enzima. Sin embargo, al aumentar la demanda de NADPH, el cociente NADPH/NADP* disminuye y aumenta el flujo a través del ciclo en respuesta al aumento de actividad de la G6PD. La insulina potencia la expresión del gen de la GGPD y el flujo a través de la vía aumenta en estado postprandial.

- Formación de la ribulosa 5-fosfato

La 5-fosfogluconolactona hidrolasa hidroliza la 6-fosfogluconolactona. La reacción es irreversible y no es limitante de la velocidad. La descarboxilación oxidativa del producto, el 6-fosfogluconato, está catalizada por la 6-fosfogluconolactona deshidrogenasa. Esta reacción irreversible produce un azúcar pentosa fosfato (la ribulosa 5-fosfato), CO, (del carbono 1 de la glucosa) y una segunda molécula de NADPH.

- REACCIONES NO OXIDATIVAS

Las reacciones no oxidativas de la vía de las pentosas fosfato se producen en todos los tipos de células que sintetizan nucleótidos y ácidos nucleicos. Estas reacciones catalizan la interconversión de azúcares que contienen 3 a 7 átomos de carbono. Estas reacciones reversibles permiten que la ribulosa 5 fosfato (producida por medio de la porción oxidativa de la vía se convierta en ribosa S-fosfato (necesaria para la síntesis de nucleótidos, o en productos intermedios de la glucólisis (fructosa 6fosfato y gliceraldehído 3-fosfato). Por ejemplo, muchas células que realizan reacciones biosintéticas reductoras tienen una mayor necesidad de NADPH que de ribosa S-fosfato. En este caso, la transcetolasa (que transfiere unidades de 2 carbonos en una reacción que requiere tiamina pirofosfato ITPPI) y la transaldolasa (que transfiere unidades de 3 carbonos) convierten la ribulosa S-fosfato obtenida como producto final de las reacciones oxidativas en gliceraldehído 3- fosfato y fructosa 6-fosfato, que son productos intermedios de la glucólisis. En cambio, en condiciones en las que la demanda de ribosa para su incorporación en los nucleótidos y los ácidos nucleicos es mayor que la necesidad de NADPH, las reacciones no oxidativas pueden proporcionar la biosíntesis de ribosa 5-fosfato a partir de gliceraldehído 3-fosfato y fructosa 6-fosfato en ausencia de las etapas oxidativas.

- FUNCIONES

ERITROCITOS

La disminución de actividad de la G6PD deteriora la capacidad de la célula para formar el NADPH que es esencial para el mantenimiento de las reservas de glutatión reducido. Esto provoca una disminución de la capacidad de bio inactivación de los radicales libres y los peróxidos formados dentro de la célula.