RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS

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La proteína Ras es un miembro de una gran familia de proteínas de unión GTP pequeñas, denominadas a menudo GTPasas manoméricas para distinguirlas de las proteínas G triméricas. Ras se asemeja a la subunidad α de una proteína G, y actúa como un interruptor molecular de una manera muy similar. Fluctúa entre 2 estados conformacionales: es activa cuando está unida al GTP e inactiva cuando está unida al GDP. La interacción con una proteína señalizadora activadora estimula a Ras a que intercambie su GDP por GTP y la activa. Después de un lapso, Ras se desactiva a si misma nuevamente hidrolizando el GTP unido a GDP.

En su estado activo, Ras promueve la activación de una cascada de fosforilación en la que una serie de serina/treonina cinasas se fosforilan y se activan entre sí consecutivamente. Este sistema de transmisión, que transporta la señal de la membrana plasmática al núcleo, incluye un módulo de 3 cinasas denominado cascada de señalización de MAP-cinasas, en honor a la cinasa final de la cadena, la proteincinasa activada por mitógeno o MAP-cinasa (los mitógenos son moléculas de señalización extracelular que estimulan la proliferación celular). En esta vía, la MAP-Cinasa es fosforilada y activada por una enzima denominada, con todo, lógica MAP-cinasa cinasa y esta proteína es activada por MAP-Cinasa cinasa cinasa (que es activada por Ras). Al final de la cascada de MAP-Cinasa, esta enzima fosforila diversas proteínas efectoras, incluidos ciertos reguladores de la transcripción, lo que modifica su capacidad para controlar la transcripción de genes. Este cambio del patrón de expresión génica puede estimular la proliferación celular, promover la supervivencia de la célula o inducir su diferenciación: el resultado preciso dependerá de que otros genes estén activos en la célula y de que otras señales reciba.

LOS RTK ACTIVAN LA PI-3 CINASA QUE PRODUCE SITIOS DE ACOPLAMIENTO LIPÍDICOS EN LA MEMBRANA PLASMÁTICA

Una vía de señalización de importancia crucial que activan los RTK y promueven el crecimiento y la supervivencia celular depende de la enzima fosfoinositada 3-cinasa (PI-3 Cinasa), que fosforila fosfolípidos de inositol de la membrana plasmática. Estos lípidos fosforilados se convierten en sitios de acoplamiento para determinadas proteínas de señalización intracelular, que pasan del citosol a la membrana plasmática, donde pueden activarse entre sí. Una de las más importantes de estas proteínas relocalizadas es la serina/treonina cinasa Akt, que también se denomina proteincinasa β o Pkb. La Akt promueve el crecimiento y la supervivencia de muchos tipos celulares, a menudo por desactivación de las proteínas de señalización que fosforila. La Akt fosforila y desactiva una proteína citosolica llamada BAD. En su estado activo BAD estimula la autodestrucción de la célula al activar, indirectamente, un programa de suicidio celular denominado Apoptosis.

Además de promover la supervivencia celular, la vía de señalización de PI-3-cinasa-Akt también estimula el aumento de tamaño de la célula. Hace esto por activación indirecta de una serina/tronina cinasa grande, denominada Tor. Tor estimula el crecimiento celular por aumento de la síntesis proteica y por inhibición de la degradación proteica. El fármaco antineoplasmático rapamicina actúa por desactivación de la vía de señalización de PI-3-Cinasa-Akt en la regulación del crecimiento y la supervivencia de las células.

ALGUNOS RECEPTORES ASOCIADOS CON ENZIMAS ACTIVAN UNA VÍA RÁPIDA HACIA EL NÚCLEO

No todos los receptores acoplados a enzimas desencadenan cascadas de señalización complejas que requieren la cooperación de una secuencia de proteincinasas para llevar un mensaje al núcleo.

Algunas hormonas y muchos mediadores locales llamados citosinas se unen a receptores que pueden activar proteínas reguladoras de la transcripción de genes que se mantienen en estado latente, inactivos, cerca de la membrana plasmática. Una vez activadas, estas proteínas reguladoras denominadas STAT (signal transducer and activators of transcription [traductoras de señales activadoras de la transcripción]) –se dirigen directamente al núcleo, donde estimulan la transcripción de genes específicos. Esta vía de señalización directa es la que utilizan, por ej. Los interferones, que son citosinas producidas por las células infectadas que instruyen a otras células en la producción de proteínas que las tornaran más resistentes a infecciones virales-.

Los receptores de citosinas y hormonas que dependen de STAT no tienen actividad enzimática intrínseca. En cambio, se asocian con tirosincinasas citoplasmáticas llamadas TAK, que se activan cuando se unen a una citosina o una hormona al receptor. Una vez activadas las JAK fosforilan y activan las STAT, que después migran al núcleo, donde estimulan la transcripción de genes Diana específicos. Por ej. La hormona prolactina, que estimula la producción de leche por las células mamarias, actúa por unión a un receptor asociado con un par especifico de JAK. Estas JAK activan una STAT particular que activa la transcripción de los genes que codifican las proteínas de leche.