Interacciones Medicamentosas.

...

Otras variables que pueden influir en la aparición y consecuencias de la IF son la edad, el sexo, las características morfométricas y los aspectos fisiopatológicos de los pacientes (Tam-McDevitt 2008; Galindo-Ocaña 2010), sin olvidar los polimorfismos genéticos, que gracias a los avances de la investigación en este área van adquiriendo una importancia cada vez mayor (PharmGKB®).

-

Clasificación de las interacciones farmacológicas

Es posible clasificar a este tipo de interacciones en tres formas, en función de su mecanismo: farmacéuticas, farmacodinámicas y farmacocinéticas. En ocasiones puede ocurrir que en una misma interacción confluyan mecanismos farmacodinámicos y farmacocinéticos.

- Interacciones farmacéuticas

Las interacciones farmacéuticas resultan de una incompatibilidad física o química entre dos o más compuestos. La incompatibilidad física origina un cambio en la turbidez, coloración o provoca la precipitación al mezclar los componentes; la incompatibilidad química, pérdida de actividad por degradación o inactivación. Como ejemplos podríamos citar la adición de mesna a una solución de cisplatino ya que se constituye un aducto entre el cisplatino y el grupo tiol del mesna que conduce a la inactivación del compuesto de platino; sin embargo, se está investigando otro compuesto sulfurado que reduce la toxicidad de los derivados del platino sin que éste disminuya su eficacia antineoplásica (Boven 2002; Verschraagen 2003; Hausheer 2011); o la rápida degradación de mitomicina en una solución de glucosa al 5% (SG5%) (pH 4-5) (Beijnen 1986), o la precipitación de taxanos, epipodofilotoxinas y fluorouracilo en algunos fluidos para infusión (Beijnen 2004).

En ocasiones, este tipo de interacciones no se han detectado en el desarrollo clínico inicial, tal y como ocurrió con la aldesleukina. Cuando en los ensayos iniciales se administraba una inyección rápida de este fármaco no se observó inestabilidad química ni pérdida en la actividad del fármaco, pero en el escenario clínico posterior, en el que el fármaco se administraba lentamente en infusiones prolongadas, se observó que los pacientes no manifestaban ningún efecto adverso ni tampoco respuesta terapéutica. Tras realizar los estudios pertinentes, se comprobó que era necesario diluir la aldesleukina en SG5% con 0,1% de albúmina para evitar su adsorción al sistema de infusión con la consiguiente pérdida de actividad (Vlasveld 1993).

En otros casos la formulación empleada modifica las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del citostático (Ten Tije 2003). Así, la doxorrubicina pegilada encapsulada en liposomas presenta menor incidencia de cardiotoxicidad (Safra 2003) y además modifica el perfil farmacocinético con respecto a la preparación convencional: el área bajo la curva (AUC) total plasmática es unas 300 veces superior, el aclaramiento unas 250 veces menor y el volumen de distribución (Vd) unas 60 veces menor. Así, el perfil de toxicidad cambia de cardiotoxicidad y mielosupresión de la doxorrubicina libre hacia eritrodisestesia palmo-plantar con la doxorrubicina liposomal pegilada (Gabison 2003). Por el contrario, la incorporación del cisplatino a los liposomas parece que impide que el fármaco alcance eficazmente el lugar de acción, imposibilitando que establezca los aductos DNA-platino. El aclaramiento del cisplatino pegilado liposomal (medido como platino total en plasma) es unas 100 veces inferior al del cisplatino tradicional y se ha observado que el número de aductos DNA-platino en los leucocitos y en las células tumorales es entre 10 y 100 veces menor que cuando el cisplatino se administra en forma no liposomal. Estos datos hicieron que no progresara el desarrollo clínico de esta preparación (Kim 2001; Meerum 2002).

Una de las interacciones farmacéuticas relacionadas con el vehículo más conocidas es la que se produce entre el paclitaxel y el excipiente empleado para solubilizarlo, el Cremophor-EL® o aceite de castor polioxietilado/etanol (mezcla al 50/50 v/v). Este excipiente se considera responsable de algunos de los efectos adversos relacionados con la administración de la preparación, como son las reacciones de hipersensibilidad. Además, según la cantidad en que se encuentre, condiciona el porcentaje de paclitaxel libre, ya que el excipiente forma micelas secuestrando al paclitaxel en la sangre impidiendo que se distribuya a los tejidos. Este mecanismo podría ser la explicación de que el paclitaxel haya mostrado una cinética no lineal en algunos estudios (Sparreboom 1996; Vaishampayan 1999). El Cremophor-EL® además es un inhibidor de la glucoproteína-P (gp-P).

Con todo esto se pone de manifiesto que no siempre los vehículos empleados en las preparaciones farmacéuticas son inertes y que, por tanto, según la cantidad en la que estén presentes, pueden alterar la farmacocinética y/o farmacodinamia del fármaco en cuestión.

- Interacciones farmacodinámicas

Las interacciones farmacodinámicas son aquellas debidas a la influencia que tiene un compuesto sobre el efecto de otro en los receptores u órganos efectores en los que actúa, o en los procesos moleculares subsiguientes. Las interacciones farmacodinámicas ocurren cuando dos sustancias tienen mecanismos de acción similares y, como consecuencia, aparecen fenómenos de adición o de sinergia, con aumento del efecto terapéutico o disminución del efecto tóxico, o fenómenos de antagonismo, que disminuyen o contrarresten el efecto terapéutico. La modificación del efecto causado por la sustancia (endógena o exógena) o situación (fisiológica o patológica) que genera la interacción aparece sin que produzca cambios en las concentraciones plasmáticas del fármaco (De Cos 2008).

Las interacciones farmacodinámicas son relativamente previsibles ya que en ellas tiene menos influencia la variabilidad biológica. Suelen ser comunes a los componentes de un mismo grupo terapéutico, a los que tienen una estructura química parecida, o un perfil terapéutico o de toxicidad similar.

- Interacciones aditivas, sinérgicas o de potenciación

Las asociaciones terapéuticas se basan fundamentalmente en la sinergia y potenciación de efectos terapéuticos pero, en numerosas ocasiones, se produce la adición en los efectos adversos, potenciando la toxicidad y poniendo en peligro al paciente. Como ejemplo de efecto aditivo beneficioso se podría mencionar la combinación de antihipertensivos con fármacos hipotensores, resultando un aumento de los efectos antihipertensivos (Romero