Las cadherinas como dianas para las enfermedades genéticas

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Figura 1.

Las mutaciones en P-cadherina, desmogleins (1 y 4), y desmocollin 2 causan cabello, retina y trastornos de la piel. ( A ) Estructura predicha de cadherinas clásicas y desmosómicas. Estas cadherinas están compuestas de cuatro dominios extracelulares altamente conservados (EC1-4), ...

Las diferencias en los fenotipos causados ​​por deficiencia de cadherina-P en humanos y ratones han ralentizado el desciframiento de los mecanismos subyacentes a la piel, las extremidades y las anomalías oculares en los síndromes HJMD y EEM. Los ratones null de P-caderina muestran un desarrollo precoz de la glándula mamaria, pero sorprendentemente los pelos, los ojos y los miembros se desarrollan normalmente ( Radice et al., 1997 ). Los ensayos de inmunoprecipitación de cromatina revelaron que la P-cadherina es un objetivo directo para p63, un factor de transcripción que se sabe que está implicado en el desarrollo del folículo piloso y del miembro, y cuyos defectos también causan malformaciones divididas mano / pie en humanos. La proteína p63 interactúa directamente con dos regiones distintas del promotor de la caderina-P, lo que podría ser crucial para el desarrollo del folículo piloso y del miembro ( Shimomura et al., 2008 ). Curiosamente, uno de los sitios diana p63 del gen P-cadherina humano se encuentra dentro de una región intrónica no conservada en el gen del ratón ( Yang et al., 2006 ), lo que posiblemente explica las diferencias fenotípicas relacionadas con la especie asociadas con mutaciones en El gen P-caderina.

La fuerte expresión del gen de P-cadherina que se observa en la matriz del folículo piloso, la cresta apical de las yemas de las extremidades y el epitelio del pigmento retiniano (RPE) se correlacionan con los sitios afectados en seres humanos que llevan mutaciones en este gen ( Xu et al. 2002 ). Los cambios en el patrón de expresión espacio-temporal de esta cadherina durante el desarrollo pueden explicar el espectro restringido de manifestaciones clínicas resultantes de mutaciones en el gen de la cadherina -P ( Indelman et al., 2007 ). En la epidermis en desarrollo, la regulación positiva de la caderina-P se correlacionó específicamente con la disminución del folículo ( Jamora et al., 2003 ). Además, cuando la capa externa de la copa óptica se diferencia en células RPE, se observa un aumento en la expresión de P-cadherina concomitantemente con una regulación negativa de N-cadherina (la cadherina más abundante expresada por células RPE) ( Xu et al., 2002 ). Todavía faltan detalles sobre los defectos subcelulares causados ​​por la disfunción de P-cadherina en células RPE y las células fotorreceptoras subyacentes en pacientes con HJMD.

Caderinas Desmosómicas en los Folículos de Piel y Cabello

Las caderinas desmosómicas forman el núcleo de los desmosomas, estructuras de adhesión frecuentemente presentes en tejidos sometidos a un alto estrés mecánico, como la epidermis de la piel y los folículos pilosos (véase Delva et al., 2009 ). En los seres humanos, hay siete cadherinas desmosómicas: cuatro desmogleins (DSG1-4) y tres desmocollins (DSC1-3, cada uno de los cuales tiene dos variantes de empalme) ( Figura 1 A). Estas cadherinas se parecen a las cadherinas clásicas, como la E-cadherina. Contienen cinco dominios EC repetidos tándemly, una única región transmembrana y un dominio citoplásmico. Sin embargo, las desmogleinas difieren de las caderinas clásicas por la presencia de varios dominios citoplásmicos adicionales que interactúan con el citoesqueleto intermedio basado en filamentos a través de plakoglobina, plakofilinas y desmoplakin ( Figuras 1A y 2 ).

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Figura 2.

La red molecular desmosomal. Se indican los tejidos afectados en individuos humanos que portan mutaciones en genes que codifican proteínas desmosómicas. (PKP) plakophilins 1 y 2; (PKG) plakoglobina; (DSP) desmoplakin.

Desmogleins y desmocollins son ambos necesarios para la función adhesiva normal. Se expresan en una forma específica de tejidos y diferenciación específica de paso ( Bazzi et al., 2006 ). Los epitelios monocapa expresan sólo el par desmoglucano 2-desmocollin 2, mientras que los epitelios estratificados, como la epidermis y el folículo piloso, expresan combinaciones de las siete cadherinas desmosomales (ver Delva et al., 2009 ).

Desmoglein 1: Desmoglein 1 fue la primera cadherina encontrada como blanco de una enfermedad hereditaria humana, queratoderma estriado palmoplantar ( Rickman et al., 1999 ). Se han identificado dieciséis mutaciones diferentes en el gen DSG1, la mayoría de las cuales resultan en codones de parada prematuros ( Dua-Awereh et al., 2009 ; Hershkovitz et al., 2009 ). SPPK es probablemente causado por desmoglein 1 haploinsufficiency, a pesar de que un dominante negativo efecto de los alelos mutantes no puede ser excluido ( Dua-Awereh et al., 2009 ).

Los pacientes con SPPK presentan lesiones hiperqueratósicas longitudinales en las palmas y las plantas, generalmente evidentes en las áreas de presión que están bajo tensión mecánica y fricción continuas (ver Fig. 1 D). Hasta la fecha, no se han notificado ratones defectuosos desmoglein 1. Tres genes Dsg1, Dsg1 α, Dsg1 β, y Dsg1 γ, se han identificado en el genoma del ratón, mientras que un único gen DSG1 está presente en el hombre. Los genes Dsg1 murinos muestran patrones de expresión redundantes, lo que sugiere que puede ser necesaria una deleción selectiva de los tres genes (técnicamente difícil debido a su proximidad genómica) para obtener un modelo murino de la enfermedad humana. El análisis de la piel palmar por EM en pacientes con SPPK mostró un número reducido de desmosomas en capas suprabasales que son anormalmente pequeñas y mal formadas. A nivel molecular, la expresión de queratinas K5, K14 y K10 se redujo, mientras que la de K16 se incrementó ( Wan et al., 2004 ). La regulación positiva de K16, un marcador conocido del inicio de la proliferación y regeneración epidérmica, puede explicar la diferenciación incompleta de queratinocitos y el espesamiento de la piel característicos del fenotipo ( Wan et al., 2004 ).

Desmoglein 4: Las mutaciones en el gen DSG4 se han asociado con un trastorno heredado del cabello humano, la hipotricosis autosómica recesiva localizada (LAH; OMIM 607903). La primera mutación identificada fue una gran deleción intragénica, que conduce a una deleción en el marco del dominio EC2 y parte de los dominios EC1 y EC3 ( Kljuic et al., 2003 ). La frecuencia y la alta incidencia de esta mutación en individuos