REGULACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DE OXÍGENO POR EL FACTOR INDUCIBLE DE HIPOXIA 1

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Mecanismos independientes de oxígeno para regular HIF-1

Además de las vías dependientes de O _ {2} descritas anteriormente, se han delineado las vías dependientes de O _ {2} que regulan la síntesis y degradación de HIF - 1. Estas vías parecen ser particularmente importantes en el contexto del cáncer.

Regulación de la degradación del HIF-1

Aunque la vía PHD2-VHL es el mecanismo crítico que regula la estabilidad de HIF-1α en respuesta a los cambios en la concentración de O 2 (Figura 1A), estudios recientes han revelado que RACK1 proteína puede unirse a HIF-1 α Interacting con Elongin C, por lo tanto , El reclutamiento de un complejo E3 ubiquitina-proteína ligasa (46). RACK1 puede reemplazar la BVS para promover la ubiquitinación y degradación de HIF-1? Aunque la RACK1 se identificó originalmente como una proteína que estabiliza las interacciones entre PKC y sus sustratos, la actividad de PKC no se requiere para la ubiquitinación y degradación mediada por RACK1 de RACK1-HIF-1. En primer lugar, se sabe que la proteína de choque térmico 90 (HSP90) se une a HIF-1α, HIF-1α, y se ha demostrado que los inhibidores HSP90 inhiben el crecimiento tumoral e inducen la degradación proteasomal de HIF-1? Incluso en células sin VHL (26). RACK1 se mostró a competir con HSP90 para la unión a la PAS-A subdominio de HIF-1? (46). El tratamiento con un inhibidor de HSP90 tal como la 17-alilaminogeldanamicina da lugar a una unión RACK1 sin oposición que conduce a una mayor ubiquitinación y degradación de HIF-1α. La capacidad de los inhibidores HSP90 para inducir HIF-1? La degradación depende de la expresión RACK1 (46). Estos estudios han esbozado un nuevo mecanismo de acción que contribuye al efecto anticancerígeno de los inhibidores HSP90. RACK1 también parece contribuir al mecanismo de acción de otro fármaco importante, la ciclosporina A, que es un inmunosupresor que evita el rechazo de tejidos tras el trasplante mediante la inhibición de la calcineurina, una proteína fosfatasa serina / treonina dependiente de Ca2 + / calmodulina. Se ha demostrado que la ciclosporina A inhibe la expresión inducida por hipoxia de HIF-1α (14, 37). RACK1 consta de siete copias del dominio de repetición WD40 rico en aspartato de triptófano y forma dímeros a través de interacciones homotípicas entre el cuarto dominio de repetición WD40 (WD4) (84). HIF-1? Y Elongin C se unen al dominio de repetición WD7 en monómeros RACK1 separados de modo que la dimerización es necesaria para que RACK1 reclute Elongin C a HIF-1α (47). La fosforilación de RACK1 promueve su dimerización y la subunidad catalítica de calcineurina se une a RACK1 y media su desfosforilación, inhibiendo de este modo la dimerización y degradación de RACK1 \ HIF-1 dependiente? (Figura 2A). Se demostró que Ionomicina, un ionóforo de calcio, aumenta HIF-1? Incluso en las células RCC4, carecen de VHL funcional (47). Por lo tanto, la activación de la calcineurina representa otro mecanismo, además de los identificados en respuesta a la hipoxia intermitente (Figura 1B), por el cual la señalización del calcio puede aumentar la actividad de HIF-1 (Figura 2A).

SSAT1, que comparte el 46% de identidad de aminoácidos con SSAT2, también se une a HIF-1? Y promueve su ubiquitinación y degradación (3). Sin embargo, a diferencia de SSAT2, que estabiliza la interacción de VH1 y Elongin C (FIGURA 1A) y por lo tanto promueve la ubiquitinación dependiente de O2 (2), SSAT1 actúa para estabilizar la interacción de HIF-1 con RACK1 (Figura 2A). Por lo tanto, los parálogos SSAT1 y SSAT2 desempeñan funciones complementarias en la promoción de la degradación independiente de O2 y O2 de HIF-1 ?, respectivamente.

Regulación de la síntesis de HIF-1

El mecanismo principal para la transducción de señales extracelulares al núcleo es mediante la unión de factores de crecimiento, citoquinas y otros ligandos a las tirosina quinasas receptoras relacionadas y receptores acoplados a proteína G sobre la superficie celular, resultando en la activación de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y MAP quinasa (Figura 2B). La transducción de señales a través de estas vías estimula la supervivencia, el crecimiento y la proliferación celular. Una consecuencia inevitable del crecimiento y la proliferación celular es el aumento del consumo de O 2, por lo que no es sorprendente que estas mismas vías de transducción de señales inducen lo que puede considerarse como actividad preventiva de HIF-1 porque ocurre de manera independiente de O2 (19 , 42, 85, 98). El tratamiento de células de cáncer de mama humano MCF-7 con heregulina, que se une a heterodímeros compuestos de miembros HER2 y HER3 del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano, activa PI3K, que fosforila la serina-treonina quinasa AKT (proteína quinasa B). El AKT activado fosforila y activa el objetivo mamífero de la rapamicina (mTOR). El mTOR activado fosforila dos reguladores translacionales clave, la p70 S6 quinasa (p70S6K) y la proteína de unión eIF-4E1 (4E-BP1). La p70S6K activada fosforila la proteína ribosómica S6, mientras que la fosforilación de 4EBP1 bloquea su capacidad para interaccionar e inhibir eIF-4E, un regulador crítico de la transferencia de mRNA dependiente de la caperuza (FIGURA 2B), y estas acciones mTOR incrementan la traducción de la velocidad de un subconjunto De mRNAs celulares (25, 28). El tratamiento con Heregulin aumenta la síntesis de HIF-1? Proteína en células MCF-7, y este efecto es bloqueado por la rapamicina, que es un inhibidor específico de la actividad mTOR (42). Al igual que con los inhibidores HSP90 (Figura 2A), la rapamicina y sus derivados son una clase de fármacos actualmente en ensayos clínicos como agentes anticancerosos y sus efectos anticancerígenos están fuertemente asociados con su inhibición de HIF-1 (50, 83).

HIF-1 mediada por la hipoxia respuestas adaptativas

El HIF-1 media las respuestas homeostáticas sistémicas, autonómicas y celulares restringidas a la hipoxia. A continuación se describe un ejemplo ilustrativo de cada uno.

Eritropoyesis:

Los glóbulos rojos trabajan para liberar O2 de los pulmones a cada célula del cuerpo. La pérdida de sangre aguda, el ascenso a gran altitud y la neumonía provocan una reducción del contenido de O2 en la sangre. La subsiguiente hipoxia tisular induce la actividad de HIF-1 en células del cuerpo entero, incluyendo células renales especializadas que producen eritropoyetina (EPO), una hormona glicoproteica que se secreta en la sangre y se une a su receptor afín en células progenitoras Erythroid,