Resumen del capítulo 7 Neoplasias
Enviado por Ledesma • 11 de Noviembre de 2018 • 4.075 Palabras (17 Páginas) • 262 Visitas
...
La activación de la tirosina cinasa del EGFR por mutaciones puntuales (cáncer pulmonar); activación de la tirosina cinasa del receptor de HER2 por amplificación génica (cáncer de mama); activación de la tirosina cinasa JAK2 por mutaciones puntuales (síndromes mieloproliferativos).
La activación de la tirosina cinasa ABL no asociada a receptores por translocación cromosómica y creación de un gen de fusión BCR-ABL (leucemia mieloide crónica, leucemia linfoblástica aguda).
La activación de RAS por mutaciones puntuales (muchos cánceres) y la activación de las cinasas de serina/treonina PI3K y BRAF por mutaciones puntuales (muchos cánceres).
El aumento de la expresión de MYC, un factor de transcripción maestro que regula los genes requeridos para el crecimiento celular rápido por desregulación secundaria a translocaciones cromosómicas (linfoma de Burkitt, otras neoplasias hematológicas malignas); amplificación génica (neuroblastoma); aumento de la actividad de las vías de señalización proximales (muchos cánceres).
Las mutaciones que aumentan la actividad de los complejos de cinasa 4 dependiente de ciclinas (CDK4)/ciclina D, que induce la progresión del ciclo celular.
[pic 3]
RB, gobernadora del ciclo celular
La RB, cuando se encuentra hipofosforilada, ejerce efectos antiproliferativos al unirse e inhibir los factores de transcripción E2F que regulan los genes necesarios para que la célula pase a través del punto de regulación del ciclo celular G/S. La señalización normal de los factores de crecimiento determina una hiperfosforilación e inactivación de la RB, fomentando la progresión del ciclo celular.
El efecto antiproliferativo de la RB se anula en los cánceres a través de diversos mecanismos:
- Mutaciones con pérdida de la función que afectan a RB.
- Amplificaciones de los genes de CDK4 y la ciclina D.
- Pérdida de los inhibidores de la cinasa dependiente de la ciclina (p16/INK4a).
- Oncoproteínas víricas que se unen e inhiben la RB (proteína E7 del VPH).
P53, el guardián del genoma
La proteína p53 es el vigilante fundamental del estrés celular y puede activarse por la anoxia, una señalización inapropiada de oncoproteínas mutadas o el daño del ADN. La p53 controla la expresión y la actividad de proteínas que intervienen en la detención del ciclo celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis.
El daño del ADN es detectado por complejos que contienen cinasas de la familia ATM/ATR; estas cinasas fosforilan la p53, liberándola de inhibidores como la MDM2. La p53 activa regula al alza después la expresión de proteínas como el inhibidor de la cinasa dependiente de las ciclinas p21, haciendo que se detenga el ciclo celular en el punto de regulación G/S. Esta pausa permite a las células reparar el daño del ADN.
Si no se logra reparar el daño del ADN, la p53 induce nuevos sucesos que determinan la senescencia o apoptosis celulares. La mayoría de los cánceres humanos muestran mutaciones bialélicas con pérdida de la función de TP53. Los escasos pacientes con síndrome de Li-Fraumeni heredan una copia defectuosa de TP53 y presentan una incidencia elevadísima de diversos tipos de cáncer. Al igual que la RB, la p53 se inactiva por oncoproteínas víricas, como la proteína E6 del VPH.
Mecanismo de acción de los principales genes supresores de tumores
El APC codifica un factor que regula negativamente la vía WNT del epitelio del colon, fomentando la aparición de un complejo que degrada la β–catenina. Mutado en la poliposis adenomatosa familiar, trastorno autosómico dominante asociado a la aparición de miles de pólipos en el colon y el inicio tempran de carcinoma de colon; la aparición del tumor se asocia a la pérdida del único alelo APC normal. Es mutado en el 70% de los carcinomas esporádicos de colon; la aparición del tumor se asocia a defectos bialélicos adquiridos de APC.
La cadherina E es una molécula de adhesión celular que cumple una misión importante en la inhibición del crecimiento, mediada por el contacto de las células epiteliales; también se une y secuestra la β–catenina, una proteína señalizadora que opera en la vía WNT.
Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función del gen de la cadherina E (CDH1) asociadas a carcinoma gástrico familiar de herencia autosómica dominante. Se observa una pérdida de su expresión en muchos carcinomas esporádicos; asociada a la pérdida de la inhibición por contacto, la pérdida de la cohesividad, una mayor capacidad de invasión y un aumento de la señalización WNT.
La CDKN2A es un locus complejo que codifica dos proteínas supresoras de tumores, p16/INK4a, un inhibidor de la cinasa dependiente de cinasas que aumenta la función de la RB, y ARF, que estabiliza la p53.
Las mutaciones germinales con pérdida de la función se asocian a melanoma familiar autosómico dominante. La pérdida bialélica de la función de diversos cánceres, como leucemias, melanomas y carcinomas.
El TGF-β es un inhibidor potente de la proliferación celular de los tejidos normales. Las mutaciones frecuentes con pérdida de la función que afectan a los receptores de TGF-β (colon, estómago, endometrio) o a los transductores posteriores de la señal (SMAD, páncreas) en diversos carcinomas. La función oncógena compleja; puede tener también una misión prooncógena al favorecer la evasión, por parte de los tumores, del sistema inmunitario.
El PTEN es el que codifica una fosfatasa lipídica, un regulador negativo importante de la señalización PI3K/AKT. Las mutaciones germinales con pérdida de la función asociadas al síndrome de Cowden, un trastorno autosómico dominante que se acompaña de un alto riesgo de carcinoma de mama y endometrio. La pérdida bialélica de la función, frecuente en distintos cánceres.
El NF1 codifica la neurofibromina 1, una GTPasa que actúa como regulador negativo de RAS. Las mutaciones en línea germinal con pérdida de la función causan la neurofibromatosis de tipo 1, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de neurofibromas y tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos. Mientras que la NF2 codifica la neurofibromina 2, un trastorno autosómico dominante asociado a alto riesgo de schwannomas bilaterales.
El
...