SEÑALIZACION CELULAR Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES: COMUNICACIÓN INTRERCELULAR

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Cuando el receptor está inactivo, el dominio GEF podría estar enlazado a una también inactiva subunidad α de una proteína G heterotrimérica. Estas "proteínas G" son un trímero de subunidades α, β, y γ (conocidas como Gα, Gβ, y Gγ respectivamente) que se vuelven inactivas cuando se enlazan reversiblemente a un guanosín difosfato (GDP) (o alternativamente, a ningún nucleótidos de guanina) pero se vuelven activas cuando se unen a un guanosín trifosfato (GTP). Tras la activación del receptor, el dominio GEF, a su vez, activa alostéricamente la proteína G al facilitar el intercambio de una molécula de GDP por una de GTP en la subunidad α de la proteína G. La célula mantiene una relación 10:1 de GTP: GDP citosólica, así el intercambio por un GTP está asegurado. En este punto, las subunidades de la proteína G se disocian del receptor, así como entre ellos, para producir un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ, que ahora son libres para modular la actividad de otras proteínas intracelulares. El grado en que puede difundirse, sin embargo, es limitado debido a la palmitoilación del Gα y la presencia de una molécula de glicophosfatidilinositol (GPI) que ha sido covalentemente añadido al terminal C del Gγ. La mitad fosfatidilinositol del enlace GPI contiene dos grupos acilo hidrófobos que anclan cualquier proteína enlazada con GPI (por ejemplo, Gβγ) con la membrana plasmática, y también, en cierta medida, a las balsas lipídicas locales (compare esto con el efecto de palmitoilación en la localización del GPCR discutida anteriormente). Debido a la lenta capacidad de hidrólisis GTP→GDP del Gα, la forma inactiva de la subunidad α (Gα-GDP) es eventualmente regenerada, permitiendo la re asociación con el dímero Gβγ para formar una proteína G "inactiva", que a su vez puede nuevamente unirse a un GPCR y esperar la activación. La velocidad de hidrólisis de GTP es generalmente muy rápida. Esto es debido a la acción de otra familia de proteínas moduladoras alostéricas llamadas reguladoras de la señalización de la proteína G, o proteínas RGS. Estas proteínas RGS que son un tipo de proteínas activadoras de GTPasa, con un dominio GAP que tiene la capacidad de acelerar la hidrólisis del GTP. De hecho, muchas de las principales proteínas efectoras (por ejemplo adenilil ciclasa) que se activan/desactivan ante la interacción con Gα-GTP también tienen actividad GAP. Así, incluso en esta etapa temprana del proceso, la señalización iniciada por GPCR tiene la capacidad de auto-terminación. Una tirosina cinasa es una enzima que puede transferir un grupo fosfato a un residuo de tirosina de una proteína. Estas enzimas son un subgrupo de un gran conjunto de proteína quinasas. La fosforilación es una importante función de la transducción de señales que regula la actividad enzimática. Las hormonas que actúan sobre los receptores asociados a tirosina quinasas son generalmente factores de crecimiento que promueven la división celular, como por ejemplo la insulina, el factor de crecimiento Insulínico y el factor de crecimiento epidérmico. Se conocen más de 100 tipos diferentes de tirosina quinasas. La primera tirosina quinasa identificada fue la de la proteína oncogénica v-Src. La mayoría de las células contienen uno o más miembros de la familia src de tirosina quinasas. El virus del sarcoma del pollo se encontró en una versión mutada incorporada en un gen src celular normal. El gen mutado v-src hacía perder la inhibición de la actividad enzimática característica de los genes c-src celulares normales. La familia de genes SRC están relacionadas con la regulación de muchos procesos celulares. Por ejemplo, el antígeno de los linfocitos T conduce la señal intracelular por activación de Lck y Fyn, dos proteínas que son estructuralmente similares a Src. Dentro de este grupo están los receptores de la mayor parte de los factores de crecimiento, como EGF, TGF-alfa, HGF, PDGF, VEGF, FGF, y el receptor de la insulina. Los receptores de esta familia tienen un dominio extracelular de unión al ligando, un dominio transmembrana, y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa intrínseca. Cuando se une el ligando, el receptor se dimeriza, lo que induce la autofosforilación de las tirosinas del dominio intracelular y activa la tirosina quinasa, que fosforila (y por tanto activa) muchas moléculas efectoras en cascada, de forma directa o mediante proteínas adaptadoras. Estos receptores pueden activar cascadas de señalización diferentes, como por ejemplo: la cascada de las MAP kinasas (por mitogen-activated protein), con activación de la proteína de unión a GTP denominada Ras, y síntesis y activación de factores de transcripción como FOS y JUN, que estimulan la producción de nuevos factores de crecimiento, de receptores para dichos factores y de proteínas que controlan la entrada de la célula en el ciclo celular o la cascada de la PI3K (fosfoinositol 3-quinasa), que activa la quinasa Akt, implicada en proliferación celular y supervivencia celular por inhibición de apoptosis. En muchos tipos de cáncer se han detectado alteraciones en la actividad tirosina quinasa del receptor y mutaciones, por lo que estas moléculas son dianas terapéuticas muy importantes. Las vías de señalización pueden complicarse con rapidez. Por ejemplo, la versión completa de la vía de señalización del factor de crecimiento epidérmico que vimos anteriormente parece una enorme bola de pelos ¡y llenaría todo un póster si intentaras dibujarla! Puedes verlo por tí mismo en un video de Sal sobre la vía MAPK. Esta complejidad surge porque las vías pueden interactuar unas con otras y, en muchas ocasiones, lo hacen. Cuando las vías interactúan, permiten a la célula realizar operaciones lógicas y "calcular" la mejor respuesta a múltiples fuentes de información. Por ejemplo, es posible que se requieran señales de dos diferentes vías para activar una respuesta, lo que es semejante a la operación lógica "AND" ("Y"). De manera alternativa, si cualquiera de la dos vías puede disparar la misma respuesta, será como realizar la operación lógica "OR" ("O"). Diagrama a la izquierda: el operador lógico "Y" en una vía de señalización celular. Para poder activarse y producir una respuesta, debe fosforilarse un intermediario en dos residuos diferentes, uno por cada vía. La respuesta ocurre solo si la primera Y la segunda vía están activas. Diagrama de la derecha: el operador lógico "O" en una vía de señalización celular. Para activar y producir una respuesta se debe fosforilar un intermediario en un solo residuo, y cualquiera de dos vías puede fosforilar al mismo residuo. La respuesta ocurre si la primera O la segunda vía están activas. Otra fuente es de complejidad en la señalización