MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN CELULAR

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Señalización mediante factores de crecimiento

Factores de crecimiento; polipéptidos que regulan la proliferación celular. Células que componen un tejido producen factores de crecimiento que promueven (a veces frenan) proliferación. Células epiteliales producen factor de crecimiento epidérmico (EGF), que estimula mitosis de las propias células. Los fibroblastos del estroma secretan el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) y factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Mientras que FGF y TGF-β promueve mitosis de fibroblastos, TGF-β inhibe proliferación de células epiteliales. Epitelio secreta también factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), favorece multiplicación y migración de células de vasos sanguíneos, induciendo así aumente de irrigación sanguínea. Otros:

- Factor de crecimiento epidérmico (EGF) → proliferación de células epiteliales.

- Factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) → crecimiento de fibroblastos, células endoteliales y células derivadas del mesodermo.

- Factor de crecimiento semejante a la insulina tipo 1 (IGF-1) → proliferación de células derivadas de capas embrionarias.

- Factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDFG) → proliferación de células musculares lisas y endoteliales.

- Factor de crecimiento transformante α (TGF-α) → similar a EGF

- Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) → proliferación de células derivadas del mesodermo, inhibe proliferación de células epiteliales y neuroectodérmicas.

- Factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) → proliferación de células endoteliales de vasos.

Debido al papel de factores de crecimiento en control de población de un tejido, alteración en regulación de moléculas origina patologías, cáncer. Durante carcinogénesis de tumores epiteliales, células cancerosas aumentan producción de factores de crecimiento (EGF), así como receptores de membrana de estos factores, favoreciéndose proliferación anormalmente; y tiene lugar insensibilización de células tumorales frente a factores que frenan el crecimiento (TGF-β). Tumores en desarrollo aumentan producción de factores angiogènicos (VEGF) permitiendo mejor irrigación sanguínea.

Señalización por medio de gases: el óxido nítrico

Descubrimiento del papel señalizador de algunos gases, fue gran avance en biomedicina. 1998, R.Furchgott,L. Ignarro y F. Murad distinguidos con premio nobel de medicina y fisiología al demostrar que NO jugaba un papel clave en fisiología cardiovascular. NO participa en numerosos procesos señalizadores del sistema nervioso, inmunitario y cardiovascular.

En sistema cardiovascular, cantidad de flujo regulado por calibre de vasos. Pared vascular posee musculo liso que rodea externamente células endoteliales, que tapizan pared interna del vaso. Cuando células musculares se contraen, calibre del vaso disminuye (vasoconstricción) y el flujo sanguíneo es menor. Cuando células musculares se relajan, flujo aumenta (vasodilatación). Terminaciones nerviosas que inervan vasos producen neurotransmisor acetilcolina, reconocido por receptor de célula endotelial. Unión al receptor produce cascada de señale intracelulares dando lugar a activación de enzimas óxido nítrico sintasa. Esta cataliza producción de NO a partir de aminoácido arginina, O2 y el poder reductor del NADPH. Ya sintetizado, NO difunde fuera de célula endotelial y llega a células musculares vecinas, actuado como mediador local. NO tiene vida corta, se transforma rápidamente en nitritos y nitratos al reaccionar con oxígeno y agua, perdiendo actividad señalizadora. Una vez en célula muscular, NO es reconocido por enzima guanilato ciclasa, receptor citoplasmático. Unión del NO activa guanilato ciclasa para producir GMP cíclico (GMPc) a partir del GTP. GMPc actúa en interior de célula muscular, causando relación del musculo de pared vascular y vasodilatación. Para detener señalización, familia de fosfodiesterasas eliminan el GMPc, volviendo a situación inactiva.

Control del calibre vascular por NO tiene implicaciones médicas. Nitroglicerina se ha empleado para tratar infarto de miocardio y angina de pecho. Infarto de miocardio se produce por falta de riego (isquemia) del musculo cardiaco, debido a obturación de arterias coronarias. Exceso de colesterol en sangre resulta en formación de placas de ateroma: depósitos de colesterol, células inflamatorias y tejido conjuntivo adherido a pared vascular, puede taponar luz del vaso. Se produce falta de riego originando isquemia y muerte de cardiomiocitos. Un modo de facilitar paso de sangre a través se las coronarias es nitroglicerina que se transforma en NO aumentando calibre de los vasos.

Otro ejemplo de control vascular mediado por NO es la erección del pene. Cuerpos cavernosos que conforman estructura del pene formador por red vascular fibromuscular. Arterias helicinas, que irrigan red vascular d cuerpos cavernosos, mantienen calibre pequeño en situación de pene fláccido, impidiendo entrada masiva de sangre. Estimulación sexual conduce a liberación de neurotransmisores acetilcolina la cual llega a células endoteliales de arterias; liberando NO, que difunde hacia células musculares lisas y produce vasodilatación. Esta circunstancia da entrada masiva de sangre en cuerpos cavernosos, originando erección. Patologías que tienen como consecuencia falta de erección. Estrés o toma de determinados medicamentos desencadenan disfunción eréctil. Viagra (sulfato de sildenafilo) fármaco inhibidor de fosfodiesterasa-5 (PDE5), mantiene elevados niveles de GMPc en células musculares de arterias helicinas, ene se mantiene erecto por periodo mas largo tras acción de NO.

Señalización por medio de citoquinas

Citoquina, grupo de factores de señalización, producidas por células del sistema inmunitario y en quimiotaxis (atracción de células). Efecto regula proliferación y diferenciación de células del sistema inmunitario. Específicamente funciones de citosinas:

- Activación y proliferación de células del sistema inmunitario.

- Participación en procesos inflamatorios, agudos como crónicos.

- Control de hematopoyesis en medula ósea.

- Inducción de curación de heridas.

Principales células productoras de citoquinas con macrófagos